故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。...

丧偶后，弗兰克·福格不情愿地踏上了实现亡妻遗愿的旅程：他答应过妻子，要将她的骨灰撒在家乡爱尔兰的一个偏远湖中，并且还要和他们关系疏远的儿子肖恩一同前往。当肖恩走出监狱时，他最不想做的事就是和父亲一起去国外旅行，他只想在加州开始新的生活。行程泡汤后，他不情愿地答应与父亲同行——条件是一张去西海岸的机票，以及他们再也不用相见。好不容易才开始的旅程却出现了许多问题：令人不安的爱尔兰守灵仪式、突然出现的旧...